在大脑里有一种特殊的免疫细胞——小胶质细胞，它们是中枢神经系统中（包括脑和脊髓）特有的免疫细胞，属于免疫细胞的 “亚型” 之一。免疫细胞是涵盖全身各组织免疫活性细胞的总称，而小胶质细胞是免疫细胞在中枢神经系统中的 “专属执行者”。
这些小胶质细胞占大脑中所有细胞的10%-15%。在健康状态下，它们不断伸展着触角状突起监测大脑环境，通过吞噬作用清除死亡的细胞碎片、错误的蛋白质聚集，以及对抗入侵的病原体，执行着免疫防御和组织清理的重要任务，相当于大脑的“哨兵”和“清洁工”。
然而，在阿尔茨海默病（AD）、桑德霍夫病（Sandhoff disease）等神经退行性疾病中，小胶质细胞可能会功能失常。在阿尔茨海默病中，异常β-淀粉样蛋白无法被有效清除，形成斑块；在Sandhoff病（一种罕见的遗传性溶酶体贮积病）中，脂质物质异常积累，导致神经元死亡。它们甚至有可能释放炎症因子，加速神经元的损伤。
一直以来，科学家们都在寻找一种有效的方法，来重置或替换这些出现功能失常的小胶质细胞，从而阻止神经退行性疾病的进程。传统的骨髓移植理论上有替换部分小胶质细胞的可能，但效率极低，往往不足 2%，并且需要依赖放化疗进行预处理，这不仅会诱发脑损伤，还会给患者带来极大的痛苦，其临床转化之路困难重重。
全新策略：精准 “清障”，高效移植
2025年，厦门大学医学院神经科学研究所团队在Science子刊：《Science Translational Medicine》（《科学・转化医学》）上发表了一项突破性研究，他们开发出一种名为 “三周期小胶质细胞清除移植法（Tri-Cyclic Microglial Depletion for Transplantation, TCMDT）” 的全新策略。无需放化疗预处理，就能实现高效的小胶质细胞移植，为治疗神经退行性疾病开辟了一条新途径。
这种方法应用于患有神经退行性疾病的小鼠中，它的核心是分三个阶段清除小鼠原有的功能障碍小胶质细胞，然后移植健康的新细胞：
第一阶段：使用实验性化合物PLX3397（一种CSF1R抑制剂，即一类针对 “髓系细胞信号通路” 的精准治疗药物）清除原生小胶质细胞，为移植创造空间。
第二阶段：进一步清除残留的功能障碍细胞，确保为新细胞提供足够的“生态位”。
第三阶段：完成清除过程后，将体外培养的健康小胶质细胞移植到大脑关键区域（如皮层和海马体）。
移植细胞：“入乡随俗”，恢复脑内功能
研究团队通过 RNA 测序技术，详细分析了移植细胞的基因表达谱，结果发现，这些移植后的小胶质细胞，其基因表达谱与小鼠脑内原本的内源小胶质细胞几乎完全一致。
不仅如此，借助体内双光子成像技术，科学家们还观察到，移植细胞在形态学和动态功能上，也与内源细胞毫无二致。这意味着，这些 “外来户” 成功在大脑中 “安了家”，并且迅速 “入乡随俗”，开始履行小胶质细胞的正常职责。
疗效显著：改善多种神经疾病模型症状
为了验证 “三周期小胶质细胞清除移植法” 的实际疗效，研究人员在阿尔茨海默病和Sandhoff病的小鼠模型中进行实验，结果显示：
在小鼠症状出现前进行移植，成功替代了缺陷细胞，并显著减缓了神经元的退化。
移植的健康小胶质细胞能够充分嵌入大脑网络，获得与内源性细胞相似的特性，执行正常的监测和修复功能。
接受治疗的小鼠表现出更好的认知功能和行为表现，疾病进展明显减缓。
与传统骨髓移植方法相比，这种新治疗方法具有明显优势：
传统方法需要放疗或化疗进行预处理，这对大脑可能造成损伤；新方法直接靶向小胶质细胞，避免了全身性预处理的伤害。
传统方法产生的替代细胞并非真正的小胶质细胞，而是外周来源的髓系细胞，其基因表达和功能与原生小胶质细胞不同；新方法移植的是真正的小胶质细胞，能够更好地整合并执行正常功能。
研究显示，新方法的细胞替换效率显著高于传统方法，移植的细胞能够在脑中存活并发挥功能长达数月。
小结
全球有超过5500万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病是最常见的类型。每年新发病例高达1000万，即每3.2秒就有一人患病。
厦门大学的这项研究为我们应对神经退行性疾病提供了全新思路——不仅针对异常蛋白或生化通路，而是直接更换大脑中的“守护细胞”。
相比于传统的骨髓移植方法，“三周期小胶质细胞清除移植法” 具有更高的安全性和可行性，为小胶质细胞替代疗法的临床转化带来了新希望。
未来，该方法有望与人类诱导多能干细胞（iPSC）技术相结合，根据患者的具体病情和基因特征，量身定制个性化的小胶质细胞移植方案。
该技术一旦成熟，将为阿尔茨海默病、桑德霍夫病、白质脑病等多种小胶质细胞相关的神经系统疾病患者带来前所未有的治疗曙光，让更多患者重获健康生活。
