血友病是一种遗传性出血性疾病，病因是患者身体中的凝血因子基因突变造成体内缺乏相应的凝血蛋白。
正常情况下，当人体受伤出血时，凝血因子会像多米诺骨牌一样依次激活，最终形成血凝块堵住伤口。而血友病患者因缺少关键的凝血因子，导致出血难以停止。最严重的是自发性出血——没有任何外伤的情况下，关节、肌肉甚至颅内也会反复出血。关节反复出血会造成不可逆的关节破坏，最终导致残疾；颅内出血则可能致命。
人体共有十三种凝血因子，血友病患者缺乏的主要是两种：缺乏凝血因子VIII称为血友病A，约占患者总数的80%-85%；缺乏凝血因子IX称为血友病B，约占患者总数的15%-20%。
血友病替代疗法的近半个世纪
血友病的历史其实很长。十九世纪欧洲皇室的“出血病”就是血友病，维多利亚女王携带的血友病基因通过联姻传到了俄国、德国、西班牙的王室。但那时人们除了输血，几乎没有任何治疗办法。一个血友病孩子能活到成年的几率很低，很多人在十岁之前就死于颅内出血或无法控制的创伤。
转折出现在二十世纪六十年代。科学家们发现，血友病患者的血浆中缺少某种特定蛋白（也就是凝血因子VIII或IX），只要从健康人血浆中提取出这种蛋白输给患者，出血就能得到有效控制。血友病从此不再是“绝症”，而成为可以用药物控制的慢性病。
八十年代起，基因重组技术让凝血因子不再依赖血浆提取，避免了病毒感染的风险。到了九十年代，一个更重要的理念开始普及：与其等出血了再止血，不如提前注射，让体内的因子水平始终维持在安全线以上。这就是“预防治疗”。
预防治疗的效果令人惊叹。一个从两岁开始规律接受预防治疗的孩子，可以拥有和同龄人几乎无差别的童年——他可以上学、奔跑、参加大部分体育活动，关节损伤被降到了最低。数据显示，规范的预防治疗可以使重度血友病患者的年化出血率从20多次降到2-5次，关节功能得到根本性的保护。
然而，预防治疗的背后是什么？
是一根针管。
血友病A患者需要的凝血因子VIII在体内的半衰期是8到12小时，这意味着每周要静脉注射2到3次；而血友病B患者的凝血因子IX半衰期稍长，约为18-24小时，每周需要注射1到2次。一个孩子通常从两三岁就开始接受预防治疗，如果活到六十岁，他可能已经完成了超过五千次静脉注射。
这还不是最难的。
约30%的重度血友病A患者会遇到一个更棘手的问题。他们的免疫系统把外来的凝血因子VIII当成了入侵者，产生了抗体——医学上称为“抑制物”。这些抗体中和了输进去的因子，让预防治疗形同虚设。（数据来源：中华医学会血液学分会制定的《凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南(2018年版)》）
一旦产生抑制物，常规治疗就失效了。医生不得不改用旁路制剂——这是一种绕过凝血因子VIII直接激活凝血末端的药物，但它止血效率低，不能用于预防，而且价格更高。
更残酷的是，这些患者还是会频繁出血，依旧会面临关节残疾的风险，却没有更好的选择。部分人可以尝试免疫耐受诱导治疗——连续数月甚至数年每天大剂量输注凝血因子，试图让免疫系统“习惯”这个蛋白。但这种治疗耗时漫长、成功率低，而且费用高昂。
这就是传统治疗的边界。它可以维持生命，可以保护关节，但它的天花板清晰可见——无法根治，需要终身坚持，且有一部分人注定效果不佳。
细胞治疗带来的根本性改变
与传统替代疗法不同，细胞治疗的目标是让患者的身体重新获得自行生产凝血因子的能力。目前有三条细胞治疗血友病的技术路径，均已获得令人振奋的临床数据。
基因疗法
基因疗法通过无害的病毒载体将正常的凝血因子基因递送到患者肝细胞中，肝细胞会长期生产凝血因子。用于血友病B的基因疗法使用腺相关病毒载体，该载体不会整合到人类基因组中，致癌风险极低，且主要感染肝细胞。
2025年4月，中国国家药品监督管理局正式批准了一款BBM-H901注射液，用于治疗成人中重度血友病。这是中国首款获批上市的基因治疗药物。该药物的关键III期临床试验结果发表于2025年3月的《柳叶刀·血液学》杂志。
研究共纳入26例中重度血友病B患者，这些患者在接受治疗前的年化出血率为58.2次/年。静脉输注BBM-H901后，患者在第三天即可检测到凝血因子IX水平快速上升。治疗第26周时，平均因子IX活性达到67.1IU/dL，这一水平已接近正常范围（50-150IU/dL）。随访52周时，年化出血率降至2.9次/年，减少了95%。所有患者均停用了常规的预防性因子输注，生活质量和关节功能评分显著改善。最常见的不良反应为轻度肝功能异常和发热，使用糖皮质激素后均可控制，未出现严重不良事件。
（67.1 IU/dL：表示每100毫升血液中，含有相当于67.1国际单位的因子IX生物活性。）
造血干细胞改造疗法
这条路径不直接修改肝细胞，而是改造造血干细胞，让它们分化出的血小板携带凝血因子。与传统造血干细胞移植不同，该疗法使用患者自身的干细胞，没有移植物抗宿主病风险。患者在治疗前需要接受一定剂量的化疗清除骨髓中的原有干细胞，为改造后的干细胞腾出空间。
2025年1月，《新英格兰医学杂志》发表了首例采用血小板靶向基因疗法治疗重症血友病A患者的病例报告。患者为一名32岁男性，出生即被诊断为重度血友病A（凝血因子VIII活性低于1%），更为棘手的是，他在8岁时因接受凝血因子VIII治疗产生了高滴度抑制物，此后所有常规因子VIII治疗均无效，只能依赖昂贵的旁路制剂进行按需治疗，多个关节已出现重度病变。
治疗过程：采集患者外周血中的造血干细胞，在体外用慢病毒载体导入经过优化的凝血因子VIII基因。患者接受化疗清髓后，输注改造后的干细胞。治疗后第4周，血小板中开始检测到凝血因子VIII蛋白；第12周达到稳定水平。在长达24个月的随访期内，患者未接受任何因子VIII或旁路制剂的预防治疗，年化出血率从10次降至0次，关节出血完全停止。抑制物检测持续为阴性，血小板功能正常。
CAR-T细胞疗法
对于产生抑制物的患者，最根本的解决方法是清除那些产生“坏抗体”的B淋巴细胞。德国汉诺威医学院的研究团队将癌症免疫治疗中的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术应用到获得性血友病A的治疗中。
获得性血友病是一种罕见的自身免疫性疾病，患者免疫系统错误地产生了攻击自身凝血因子VIII的自身抗体，导致既往凝血功能完全正常的成年人突然出现致命性出血。
患者为39岁男性，因巨大髂腰肌血肿导致失血性休克入院。该患者对多种免疫抑制方案（包括糖皮质激素、环磷酰胺、利妥昔单抗、达雷妥尤单抗等）均无效，病程中发生了蛛网膜下腔出血、硬膜下出血、颈部巨大血肿压迫气道等危及生命的出血事件。
在接受自体抗CD19 CAR-T细胞治疗后，患者于第73天达到完全缓解——凝血因子VIII活性恢复至正常水平，抑制物转为阴性，出血停止。6个月后医生随访时他仍处于稳定缓解状态。整个治疗过程中未出现细胞因子释放综合征等严重不良反应。
展望
可以预见，未来十年血友病将出现更精细化的治疗方案：对于无抑制物的患者，基因疗法可能成为首选根治方案；对于已存在抑制物的患者，干细胞改造疗法或CAR-T联合免疫调节策略将提供治疗机会；而对于更多患者来说，不断延长半衰期的双特异性抗体等药物也在持续改善着他们的生活质量。
正如众多专家达成的共识，随着基因治疗和细胞治疗的突破，血友病治疗正从“终身控制”向“一次性治愈”发展，实现历史性的跨越。
